Charla: Retos en el descubrimiento y descripción de fármacos dirigidos a Leishmania spp.

Alexis Mendoza es Licenciado en Biología. Facultad de Ciencias, UCV (1976) y realizó sus estudios de Postgrado en la Universidad de Cambridge, UK. PhD, (1991). Su conferencia trata sobre el descubrimiento de fármacos dirigidos a Leishmania spp. La leishmaniasis es una enfermedad causada por el parásito protozoario Leishmania spp. La quimioterapia clásica incluye antimonial pentavalente; sin embargo, se han utilizado pentamidina, anfotericina B y miltefosina. La quimiorresistencia sigue siendo un riesgo para el éxito del tratamiento. La identificación de nuevos blancos terapéuticos especificos y el desarrollo de fármacos selectivos, siguen siendo una prioridad en el control de esta enfermedad. Evidencias de nuestro laboratorio definen como blancos potenciales proteínas como la 6-fosfogluconato deshidrogenasa (6PGDH), la -tubulina y transportadores dependientes de ATP (ABC-T). La enzima 6PGDH es clave en la vía de las pentosas fosfato, esencial para proteger a los parásitos del estrés oxidativo y difiere de la enzima huésped de los mamíferos (<35% de identidad de secuencia de AA). Las tubulinas son proteínas altamente conservadas; sin embargo, en comparación con otras células eucariotas, existe una susceptibilidad diferencial de las proteínas cinetoplástidas a agentes antimicrotubulares, como por ejemplo la resistencia a la colchicina. Esto se debe a una modificación estructural producto de varias sustituciones de aminoácidos, que dificultan el acceso de la colchicina a la bolsa de unión de la -tubulina de Leishmania; cambios similares se encuentran en la proteína de Trypanosoma cruzi, T. brucei y T. evansi. La evaluación de la proteína -tubulina como diana terapéutica y los compuestos que interactúan selectivamente con ella se llevó a cabo mediante enfoques in silico.

Las actividades de ABC-T están relacionadas con las principales causas de resistencia a los medicamentos y la evidencia recopilada sugiere que para el bloqueador glibenclamida, existe: a. susceptibilidad diferencial de Leishmania spp. frente a macrófagos; b. mayor susceptibilidad de los amastigotes axénicos frente a los promastigotes; y c. una interacción farmacológica sinérgica glibenclamida-glucantima en macrófagos infectados. Analizamos el valor potencial del diseño de bloqueadores ABC-T para una terapia combinada en el tratamiento de la leishmaniasis. Los ejemplos mencionados anteriormente resaltan la importancia de la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas y farmacóforos para el diseño de tratamientos alternativos para la enfermedad.

Dr. Alexis Mendoza